Cursó estudios de bachillerato en el Instituto de Enseñanza media de Ourense entre los años 1896 y 1904. En mayo de 1095 inicia en Santiago un cursillo para examinarse como alumno libre del curso de ampliación, preparatorio para las carreras de Derecho y Filosofía y Letras. Una vez aprobado, decide cursar en Madrid la carrera de Filosofía y Letras, sección de Historia, que simultanea con la de Derecho. Finalizados los estudios universitarios, prepara oposiciones a Cátedras de Geografía e Historia en Institutos de enseñanza media, que consigue en 1919. Después de un curso en Burgos y otro en Santander toma posesión en Ourense el 1 de octubre de 1921. Vuelve a Cantabria en 1923 para casarse con Josefina Bustamante Muñoz. Con la proclamación de la República en 1931 sale candidato a las Cortes Constituyentes por el Partido Nacionalista Republicano de Ourense. En 1935, sucede al catedrático Luis Iglesias en la presidencia del Seminario de Estudios Gallegos, del que ya dirigía la sección de Geografía e Historia. El 31 de marzo de 1950 gana por oposición la Cátedra de Geografía de la Universidad de Santiago. En este mismo año es nombrado presidente del Consejo de Administración de la Editorial Galaxia
CATEDRÁTICO: Para la enseñanza media compuso un libro de texto para cada una de las asignaturas que tenía a su cargo: Treinta y tres lecciones de Geografía General y Lecciones Elementales de Historia Universal, ambas publicadas en A Coruña en 1929. Sus lecciones universitarias de Geografía se reflejan en el libro Geografía de España. Presencia y Potencia del Suelo y Pueblo Español. GALLEGUISTA: Al igual que sus compañeros del grupo Nós, fue en su juventud uno de aquellos jóvenes intelectuales que Vicente Risco llamaría "inadaptados". Colaboró con dos breves notas en la Revista La Centuria, fundada y dirigida por Risco en Ourense en 1917. Durante la dictadura de Primo de Rivera su actividad galleguista deriva hacia lo literario, pero al proclamarse la República funda con Vicente Risco y otros el partido Nacionalista Republicano en Ourense. NARRADOR: Sus tres primeras obras son relatos breves: Pantelas, home libre (1925) marca el inicio de su carrera narrativa, O Purgatorio de don Ramiro (1926) y Escrito na néboa (1927), que es como un boceto de Arredor de Si. Después de estos relatos cortos, Otero Pedrayo se enfrenta a proyectos más amplios en novela como Os Camiños da Vida (1928) y Arredor de Si (1930). Os Camiños da Vida se divide en tres partes (Os Señores da Terra, A Maorazga y O estudante) y nos muestra la sociedad gallega rural en su transformación durante el siglo XIX. En esta novela se reflejan los temas predilectos de Otero Pedrayo: la ruina de la pequeña aristocracia gallega y el ascenso de la burguesía. En Arredor de si, Otero Pedrayo retrata a su generación y, sobre todo, se retrata a si mismo en la figura del protagonista, el intelectual Adrián Solovio. Dos años más tarde publica dos colecciones de cuentos titulados Contos do camiño e da rúa, siete relatos que tienen como protagonistas a los hidalgos. Del año 1934 es la obra Fra Vernero, que es la única novela que no hace referencia a la temática gallega. Es una novela de ensayo por la que desfilan Goethe, Voltaire, Mozart, Rousseau, Hegel... De este mismo año es la novela A Romaría de Xelmírez. Se trata de una novela histórica de asunto medieval en la que relata el viaje del arzobispo Gelmírez a Roma para solicitar la dignidad del Palio para la Sede compostelana. En el año 1935 publica en Santiago la novela Devalar, el protagonista de esta novela es la Galicia de preguerra. O Mesón dos Ermos (1936) es una novela corta, que muestra los retratos realistas de la vida de la aldea y la descripción del paisaje en una lengua llena de riqueza expresiva. Después del paréntesis que supuso la Guerra Civil, Otero Pedrayo publicaría, además de otras obras narrativas que se publicaron en revistas y periódicos, la obra O señorito da Reboraina (1960), que es una parodia de las novelas de hidalgos que él mismo había escrito. ENSAYO: Pelerinaxes (1929) tiene como base el relato del viaje que emprendió con Risco a San Andrés de Teixido, haciendo una descripción del paisaje gallego llena de evocaciones históricas e interpretaciones culturales. Guía de Galicia (1926) representa una interpretación cultural e histórica de Galicia. Ensaio Histórico sobre a cultura galega (1939), aunque fue concebido y preparado en gallego, fue publicado en castellano y traza una síntesis de desenvolvimiento histórico-cultural de Galicia. Complementos de estos dos libros son la Síntesis Geográfica de Galicia (1926) y la Síntesis histórica del siglo XVIII en Galicia (1969). Fruto del viaje que realizó a América en el año 1947, invitado por el Centro Gallego de Buenos Aires para los actos conmemorativos del Día de Galicia, es la crónica titulada Polos vieiros da saudade (1952). O espello no serán (1966) es una compilación de prosas compostelanas, de vivencias y lugares de la ciudad jacobea. Destacan además otras obras de ensayo como O libro dos amigos (1953), Romanticismo, saudade, sentimento de raza e da terra en Pastor Díaz, Rosalía de Castro e Eduardo Pondal (1931), que fue su discurso de ingreso en la Academia Gallega y otras obras menores como Morte e resurrección (1932) o Lembranza de Goethe (1932). TEATRO: A lagarada (1929) es su primera pieza dramática y la que tiene mayor interés, se trata de una tragedia en la que la vendimia y el vino hacen asomar la codicia y la lujuria. O desengano do prioro (1952) es una pieza humorística sobre la implantación de la industria de féretros en el Ribeiro. Noite compostelana (1973) es la última de sus piezas teatrales, un diálogo lleno de lirismo y de símbolos que probablemente no fue pensado para ser representado en escena. Es necesario destacar también dieciséis piezas que escribió animado por Castelao y que permanecieron inéditas hasta 1975: Teatro de máscaras. POESÍA: La actividad poética de Otero Pedrayo se puede considerar como algo marginal. En Escolma da poesía galega se recogen algunos poemas sueltos como O pan de centeo y el famoso Himno ao xamón. Cuando ya rondaba los setenta años de edad compuso para una colección de poesía de jóvenes unos cuantos poemitas líricos recogidos en un libro publicado en 1958 con el título de Bocarribeira. Poemas para ler e queimar.
Se le dedicó el Día de las Letras Gallegas en el año 1988.